颅内介入治疗应止步于SAMMPRIS？

　　颅内动脉粥样硬化性狭窄是缺血性卒中的重要原因，此类患者卒中再发风险非常高，尤其是颅内动脉重度狭窄(70％~99％)者，即使经内科规范化治疗，1年卒中复发风险仍高达23％。近年来，随着血管内治疗手段的不断进步，尤其是经皮颅内动脉支架置入术的引入，及颅内狭窄专用支架的设计开发(如Wingspan等)，支架治疗技术成功率越来越高，小规模多中心研究也证实了其有效性和安全性，但目前尚无高级别临床证据。

 

　　SAMMPRIS是国际上首项在高危颅内动脉狭窄(70％~99％)患者中，比较强化内科治疗与强化内科治疗+颅内支架介入治疗对复发卒中预防效果的前瞻性多中心随机对照试验，因其中期分析结果提示强化内科治疗显著优于颅内支架置入术而于今年4月被提前终止。

 

　　本期特邀北京宣武医院焦力群教授，深入剖析SAMMPRIS研究，并为我们讲述颅内支架在中国的故事……

 

　　SAMMPRIS研究药物治疗组卒中发生率低的启示

 

　　WASID与SAMMPRIS研究采用同样入选标准，患者均接受阿司匹林或华法林+标准危险因素控制，但30天和1年卒中事件发生率和死亡率明显较高。SAMMPRIS研究者认为，联用阿司匹林和氯吡格雷是早期卒中风险显著降低的关键。研究提示：①生活方式调整短期降低卒中风险作用甚微;②SAMMPRIS研究对患者低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平和收缩期高血压控制更严格，可能也是药物治疗组卒中事件较少的主要原因之一;③两组卒中事件发生率显著差异主要发生在30天内，尚需继续长期随访。

 

　　SAMMPRIS设计缺陷

 

　　对于颅内动脉支架置入组高卒中发生率和死亡率，SAMMPRIS研究者给出的解释为：①与纳入中心介入医生的技术水平无关，大多数医生均具有相关资质和一定程度临床经验;②纳入患者30天内均有相关症状发作，排除了发作超过30天和中度动脉狭窄(50％~69％)人群。

 

　　另外，虽然未能在SAMMPRIS研究报告的全文中体现，但不可否认的是，该研究中颅内动脉介入治疗组中约1/3的卒中为脑出血，而这一点在CREST研究中很少发生。

 

　　对SAMMPRIS的研究报告进行分析，不难发现该研究尚存在一定缺陷。

 

　　1、纳入人群30天内均有症状发作

 

　　近期有症状发作提示狭窄部位存在不稳定斑块，支架置入过程中栓子脱落、远端血管闭塞风险增加。此外，对于近期有症状患者，头颅磁共振成像(MRI)检查可检测到新鲜梗死区域，而支架置入能改善血流灌注，增加缺血再灌注风险。以上因素均使卒中发生率升高。

 

　　2、仅采用单一支架

 

　　SAMMPRIS研究中仅采用一种支架系统，即Wingspan自膨式支架释放系统，其他类型支架较Wingspan支架是否更安全、有效，不得而知。

 

　　此外，该研究未能给出单独球囊扩张的相关数据。有学者强调，美国食品与药品管理局(FDA)和美国医疗保险与医疗救助中心(CMS)在该研究中起到非常重要的监管作用。2005年，FDA批准Wingspan支架应用于临床，于2008年进行SAMMPRIS研究，并给予一定资助。然而，CMS并不为临床试验外支架买单。该政策与该研究顺利完成存在密切关系。FDA和CMS应在支架技术使用上“一碗水端平”，让更多新技术有机会应用于临床试验，造福于更多患者。

 

　　3、长期和短期疗效的关系

 

　　从WASID研究中可以发现，在症状首次发作后2个月内，卒中复发风险最高，但在之后1年和2年中，其不良事件复发率仍较高。因此，无论是药物还是支架，对于卒中预防，都应着眼于短期和长期两方面。

 

　　在SAMMPRIS研究结果中，30天内不良事件发生率差异显著(药物组5.8％对支架置入组14.7％)，但30天至1年时两者的对比无差异(药物组5.7％对支架置入组5.8％);术后2年时，支架置入是否有可能较药物治疗效果更佳?可惜术后1年随访数据不足样本量的一半，且并无更长期随访数据，这又留下一个疑问。

 

　　4、卒中定义体系严格

 

　　在SAMMPRIS研究中采用了一套更加严格的评价方法来定义卒中事件，包括神经科医生对所有可能的观察终点进行评价、判断、确认和随访等，这一点可能提高了卒中检出率，包括一些症状轻的小卒中等。例如，颅内支架置入组初级终点致残/致死性卒中比例为35％(16例/46例)，明显高于既往数据(21％)或近期颈动脉内膜剥脱术(CEA)的随机对照研究数据(28％)。

 

　　5、两组设计不匹配

 

　　在SAMMPRIS研究中，两组涉及的不匹配主要表现在氯吡格雷的使用上，支架置入组较多应用了氯吡格雷600

 

　　mg作为术前用药，在这部分患者中，氯吡格雷使用与术后出血并发症的发生是否存在联系，现缺乏相关数据分析。

 

　　6、区分卒中高危人群

 

　　GESICA研究提示，并非所有颅内动脉狭窄患者都有较高风险，存在血流动力学障碍的患者卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)的复发率可高达61％;而没有血流动力学障碍的患者此比例为38％。因此，应在颅内动脉狭窄的患者中区分出卒中高危人群，这一部分人群可能更适于接受颅内支架置入治疗。

 

　　7、介入医生的技术和经验

 

　　虽然SAMMPRIS研究的作者强调了参与该研究的中心和医生的资质，但在29个月的研究期内，50家中心仅完成了200余例支架置入治疗，平均每家中心1年还不足2例。即使对医生和医院都有资质的要求，但这样的治疗量确实无法保证医生持续的技术水平。

 

　　同时，支架置入组中约1/3的卒中为出血性卒中。通常支架置入后发生脑出血的原因为再灌注损伤或操作相关性血管损伤所致蛛网膜下腔出血，作者虽未具体分析这部分并发症的原因，但再次强调了颅内支架置入技术较颅外更具风险。可见，该研究中颅内支架置入安全性明显劣于既往文献报告的数字，也就不足为奇了。